Poppea Sabina, die schönste Frau Roms, will nichts Geringeres als die Kaiserin an der Seite von Kaiser Nerone werden. So wendet sie all ihre Verführungskraft dazu auf, Nerone zur Verstoßung seiner Ehefrau Ottavia zu überreden. Als der kaiserliche Philosoph Seneca sich dem entgegenstellt, muss er dafür mit dem Tod bezahlen. Ottavia stiftet derweil den von Poppea verschmähten und betrogenen Ottone dazu an, die machthungrige Nebenbuhlerin zu ermorden. Der Anschlag kann jedoch vereitelt werden: Ottavia wird verstoßen und Poppea ist am Ziel ihrer Pläne, Wünsche und Träume.
Monteverdi und sein Librettist Busenello demonstrieren am Ende ihrer Oper ihre durchaus bittere Weltsicht: Keiner ihrer Akteure ist frei von Makel. Letztlich lassen die Autoren diejenigen triumphieren, die am skrupellosesten handeln. Monteverdi gelingt dabei das Kunststück, seine teils karikaturhaft gezeichneten, klanglich sehr differenziert charakterisierten Figuren zwar gelegentlich humorvoll bloßzustellen, andererseits aber auch immer wieder Empathie für sie zu erzeugen. Äußerst expressiv, mit sinnlichen Melodien und kühnen Harmonien verführt seine verblüffend avantgardistische Musik dazu, mit den Ehebrechern mitzufiebern – trotz ihres skandalösen Verhaltens.